Med fire forskellige varianter på diesel-siden og fem på benzin-siden tilfredstiller motoriseringen i E-Klassen alles ønsker. Alt efter motor, kan man tilkoble forskelligt udstyr.
Det permanente firehjulstræk 4Matic giver optimal traktion og øget kørestabilitet og kan tilvælges til 6- og 8-cylindrede motorer. Ligeledes kan direkte styring, der reducerer de nødvendige styrebevægelser og øger dynamikken, tilvælges, ligesom luftaffjedringen Airmatic er en mulighed.
Af sikkerhedsudstyr er Attention Assist standard på alle E-Klasse modeller. Attention Assist advarer føreren så snart, der registreres tegn på træthed eller uopmærksomhed, og føreren anbefales at tage en pause.
Af sikkerhedsudstyr, der kan tilvælges, er Nightview Plus (infrarødt kamera der hjælper ved nattekørsel), førerassistentpakke (overvågning af den døde vinkel og advarsel om farlige vognbaneskift) samt Distronic Plus (fartpilot med afstandsregulering og automatisk opbremsning) mulige.

